Vincristina + ivermectina en el TVT canino: ¿una estrategia contra la resistencia a la quimioterapia? MVZ César Hernández Mendoza

Animax Clínica Veterinaria

El tumor venéreo transmisible canino (TVT) constituye una neoplasia singular: a diferencia de la mayoría de los cánceres, las células tumorales pueden transmitirse directamente de un perro a otro y establecerse en el nuevo huésped.

Aunque puede presentarse en localizaciones extragenitales, su presentación más frecuente afecta los genitales externos y su transmisión ocurre principalmente durante el apareamiento y por contacto directo con tejido tumoral.

Desde el punto de vista terapéutico, la vincristina continúa siendo el tratamiento de primera elección, con tasas de remisión completa muy elevadas. Sin embargo, algunos pacientes presentan una respuesta más lenta, enfermedad agresiva o, con menor frecuencia, resistencia al tratamiento. Esto ha impulsado el estudio de estrategias destinadas a aumentar la sensibilidad de las células tumorales a la vincristina.

Una de las alternativas que ha despertado interés es la asociación de vincristina con ivermectina.

¿Por qué podría funcionar la combinación?

Uno de los mecanismos implicados en la resistencia a diferentes agentes quimioterapéuticos es la P-glicoproteína (P-gp), codificada por el gen ABCB1, históricamente denominado MDR1.

La P-gp es una proteína transmembrana dependiente de ATP que funciona como una verdadera bomba de eflujo celular. Su función es transportar diferentes moléculas desde el interior hacia el exterior de la célula.

Esto tiene una consecuencia importante en oncología:

↑ actividad de P-gp → ↑ expulsión del fármaco → ↓ concentración intracelular del quimioterapéutico → posible disminución de la respuesta tumoral.

La vincristina es uno de los medicamentos transportados por P-gp.

Por esta razón, cuando una célula tumoral desarrolla mecanismos de resistencia asociados con esta proteína, puede disminuir la concentración intracelular efectiva de vincristina.

La ivermectina también interactúa con P-gp y se ha estudiado como posible modulador de estos mecanismos de transporte. De ahí surge la hipótesis de que su utilización junto con vincristina podría modificar el eflujo farmacológico y favorecer una mayor exposición de las células tumorales al quimioterapéutico.

Sin embargo, es importante señalar que este mecanismo es biológicamente plausible, pero no significa que la inhibición de P-gp por ivermectina esté demostrada como la explicación exclusiva de la respuesta clínica observada en perros con TVT.

¿Qué dice la evidencia clínica?

Estudio de Bulhosa y colaboradores

Bulhosa et al. (2020) realizaron uno de los primeros estudios prospectivos específicamente diseñados para evaluar la combinación.

Se caracterizaron 41 perros con TVT y posteriormente 20 fueron distribuidos en dos grupos:

• 10 perros tratados con vincristina.

• 10 perros tratados con ivermectina + vincristina.

Aunque inicialmente los perros que recibieron la combinación presentaban enfermedad más grave, ambos tratamientos lograron remisión tumoral y no hubo diferencias significativas en el número de semanas o sesiones necesarias para conseguirla.

Un resultado interesante fue que el grupo tratado exclusivamente con vincristina presentó disminución del conteo leucocitario relacionada con neutropenia, mientras que este fenómeno no fue observado de la misma forma en el grupo que recibió la combinación.

Los investigadores concluyeron que la asociación de ivermectina y vincristina fue eficaz y bien tolerada, pero el estudio no demostró que necesariamente redujera el número de tratamientos requeridos en todos los pacientes (Bulhosa et al., 2020). (PubMed⁠)

Nueva evidencia: estudio clínico de 2026

En 2026, Soltanali, Hafezi y Samiei publicaron un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 20 perros con TVT confirmado mediante citología.

Los tumores fueron clasificados de acuerdo con su grado de agresividad y los animales recibieron:

Vincristina sola

• 0.5 mg/m² IV semanal.

o

Vincristina + ivermectina

• Vincristina: 0.5 mg/m² IV semanal.

• Ivermectina: 0.5 mg/kg SC en dos administraciones según el protocolo experimental.

Los resultados resultaron particularmente interesantes.

En los tumores considerados agresivos, el tiempo promedio de tratamiento fue:

Vincristina + ivermectina: 4.3 ± 0.3 semanas

frente a:

Vincristina sola: 5.9 ± 0.2 semanas.

Incluso en los tumores no clasificados como agresivos se observó una reducción:

3.8 ± 0.2 semanas frente a 5.5 ± 0.3 semanas.

Los autores tampoco observaron diferencias significativas en los parámetros hematológicos evaluados entre ambos grupos y concluyeron que la ivermectina redujo el tiempo necesario para alcanzar la remisión, con un efecto especialmente interesante en los tumores de comportamiento agresivo (Soltanali et al., 2026). (PubMed⁠)

Este estudio aporta evidencia más sólida que los trabajos iniciales, aunque debe recordarse que solamente incluyó 20 pacientes, por lo que todavía son necesarios estudios multicéntricos con poblaciones mayores.

¿Significa esto que debemos agregar ivermectina a todos los tratamientos de TVT?

Por ahora, no.

Una revisión sistemática y metaanálisis publicada en 2025 evaluó 42 estudios sobre tratamiento del TVT y concluyó que la vincristina como monoterapia sigue siendo el tratamiento de primera línea recomendado.

La administración de:

Vincristina 0.5–0.75 mg/m² IV semanal durante 4–6 sesiones

produjo una tasa estimada de respuesta completa del 93.1 %.

Al extender el tratamiento hasta ocho sesiones, la respuesta completa aumentó aproximadamente al 98.9 % (Pimentel et al., 2025). (DOI⁠)

Por lo tanto, en la mayoría de los perros con TVT no existe actualmente una razón para sustituir el protocolo convencional.

La combinación con ivermectina resulta más interesante como objeto de investigación y, potencialmente, en pacientes con:

TVT de comportamiento agresivo, respuesta más lenta de la esperada, determinados patrones citomorfológicos o sospecha de resistencia farmacológica.

El punto más importante: ABCB1/MDR1

Aquí existe una consideración clínica fundamental.

La misma P-glicoproteína que estamos intentando modular en la célula tumoral también cumple funciones esenciales en tejidos normales, especialmente en la barrera hematoencefálica.

Algunas razas presentan la variante genética ABCB1-1Δ, anteriormente denominada mutación MDR1.

Esta alteración puede ocasionar una P-glicoproteína no funcional, permitiendo que determinados fármacos alcancen concentraciones elevadas dentro del sistema nervioso central.

La relación entre esta variante genética y la neurotoxicidad por ivermectina está ampliamente documentada (Mealey et al., 2001). (PubMed⁠)

Entre las razas en las que debe prestarse especial atención se encuentran diferentes perros de linaje pastor, especialmente Collies y otras razas relacionadas.

No solamente importa la ivermectina

Existe otro aspecto muy importante.

La vincristina también es un sustrato de P-glicoproteína.

En un perro Collie heterocigoto para una mutación MDR1 se documentaron efectos adversos gastrointestinales y mielosupresión aumentada después de administrar medicamentos transportados por P-gp, incluyendo vincristina, vinblastina y doxorrubicina (Mealey et al., 2003). (PubMed⁠)

Esto significa que, antes de considerar dosis relativamente altas de ivermectina dentro de un protocolo oncológico, conocer el estado genético ABCB1 del paciente adquiere especial relevancia clínica.

¿Qué debemos vigilar durante el tratamiento?

En cualquier paciente tratado con vincristina es recomendable realizar monitorización hematológica y clínica durante el protocolo.

Especial atención debe prestarse a:

• neutropenia y leucopenia;

• signos gastrointestinales;

• estreñimiento o íleo secundario a vincristina;

• signos neurológicos;

• condición general del paciente;

• reducción objetiva del volumen tumoral;

• citología cuando persistan lesiones sospechosas;

• posibles interacciones con otros medicamentos que actúen sobre P-gp.

La vincristina debe administrarse estrictamente por vía intravenosa, debido a que es un medicamento vesicante y su extravasación puede producir lesión tisular importante. (Merck Veterinary Manual⁠)

¿Cuándo debemos sospechar resistencia?

La respuesta del TVT a la vincristina normalmente es rápida.

El Manual Veterinario Merck señala que la remisión completa suele obtenerse aproximadamente después de 5–7 administraciones y considera a la vincristina el tratamiento de elección. (Merck Veterinary Manual⁠)

Por ello, una lesión que deja de disminuir, mantiene actividad citológica o presenta una respuesta claramente inferior a la esperada debe ser reevaluada.

Antes de considerarla simplemente un “TVT resistente”, conviene revisar:

diagnóstico → citomorfología → dosis → intervalo → administración IV correcta → tamaño tumoral → enfermedad metastásica → respuesta hematológica → interacciones farmacológicas.

¿Qué hacer frente a un TVT verdaderamente refractario?

Cuando se confirma una falta de respuesta a la vincristina, existen otras alternativas terapéuticas.

La revisión sistemática de Pimentel et al. (2025) identifica principalmente:

radioterapia, doxorrubicina y lomustina

como opciones de segunda línea, aunque la cantidad y calidad de evidencia disponible son menores que para la vincristina. (DOI⁠)

El Manual Veterinario Merck también reconoce a la doxorrubicina y la radioterapia como alternativas efectivas en pacientes que no responden a vincristina. (Merck Veterinary Manual⁠)

Entonces, ¿dónde encaja ivermectina + vincristina?

La evidencia actual puede resumirse así:

Estrategia                                   |Evidencia actual                                                   |

|---------------------------------------------|-------------------------------------------------------------------|

|Vincristina como primera línea               |**Alta**                                                           |

|Vincristina + ivermectina en todos los TVT   |**Insuficiente para recomendarla rutinariamente**                  |

|Vincristina + ivermectina en TVT agresivo    |**Prometedora**                                                    |

|Modulación de P-gp como mecanismo            |**Biológicamente plausible**                                       |

|Evaluación de ABCB1/MDR1                     |**Muy importante cuando se considera ivermectina a dosis elevadas**|

|Doxorrubicina/radioterapia en TVT refractario|**Alternativas reconocidas de rescate**                            |

Conclusión

La utilización de ivermectina junto con vincristina representa una estrategia interesante dentro de la oncología veterinaria, especialmente porque introduce el concepto de modificar mecanismos celulares relacionados con la resistencia a múltiples fármacos.

Los primeros estudios demostraron que la combinación podía utilizarse sin aumentar claramente la toxicidad, aunque inicialmente no se observó una reducción significativa en la duración del tratamiento.

La evidencia publicada posteriormente en 2026 resulta más estimulante: en un ensayo aleatorizado y doble ciego, la incorporación de ivermectina redujo significativamente el tiempo necesario para alcanzar la remisión, particularmente en TVT de comportamiento agresivo.

Aun así, vincristina continúa siendo el estándar terapéutico de primera línea y todavía no existe evidencia suficiente para recomendar la asociación con ivermectina en todos los pacientes.

Probablemente el futuro no consista simplemente en administrar más medicamentos, sino en comprender qué tumor tenemos delante, cuáles son sus mecanismos de resistencia y qué características farmacogenéticas tiene nuestro paciente.

La medicina veterinaria oncológica avanza precisamente en esa dirección: hacia tratamientos cada vez más individualizados.

Referencias

Bulhosa, L. F., Estrela-Lima, A., Solcà, M. S., Gonçalves, G. S. D., Larangeira, D. F., de Pinho, F. A., & Barrouin-Melo, S. M. (2020). Vincristine and ivermectin combination chemotherapy in dogs with natural transmissible venereal tumor of different cyto-morphological patterns: A prospective outcome evaluation. Animal Reproduction Science, 216, 106358. doi:10.1016/j.anireprosci.2020.106358. (PubMed⁠)

Ganguly, B. (2024). Canine transmissible venereal tumor. Merck Veterinary Manual. (Merck Veterinary Manual⁠)

Mealey, K. L., Bentjen, S. A., Gay, J. M., & Cantor, G. H. (2001). Ivermectin sensitivity in Collies is associated with a deletion mutation of the MDR1 gene. Pharmacogenetics, 11(8), 727–733. doi:10.1097/00008571-200111000-00012. (PubMed⁠)

Mealey, K. L., Northrup, N. C., & Bentjen, S. A. (2003). Increased toxicity of P-glycoprotein-substrate chemotherapeutic agents in a dog with the MDR1 deletion mutation associated with ivermectin sensitivity. Journal of the American Veterinary Medical Association, 223(10), 1453–1455. doi:10.2460/javma.2003.223.1453. (PubMed⁠)

Pimentel, P. A. B., Giuliano, A., Odatzoglou, P., Ignatenko, N., Wenceslau, R. R., Almeida, I. O., da Silva, P. H. S., Costa, M. P., & Horta, R. S. (2025). Clinical guidelines for canine transmissible venereal tumour treatment: Systematic review and meta-analysis. Veterinary and Comparative Oncology, 23(2), 125–140. doi:10.1111/vco.13038. (DOI⁠)

Soltanali, M., Hafezi, P., & Samiei, M. S. (2026). A clinical-cytological scoring system predicts response to vincristine with or without ivermectin in canine transmissible venereal tumor. Journal of Veterinary Internal Medicine, 40(1), aalaf014. doi:10.1093/jvimsj/aalaf014. (PubMed⁠)

Nota: Este contenido está dirigido a médicos veterinarios y tiene fines de actualización científica. La incorporación de ivermectina a protocolos de quimioterapia para TVT debe evaluarse individualmente y no sustituye la valoración oncológica, hematológica y farmacogenética del paciente.

¿Tienes un paciente con TVT de respuesta lenta o sospecha de resistencia?

En Animax Clínica Veterinaria podemos ayudarte a valorar cada caso de manera individual, revisar la respuesta al tratamiento, interpretar estudios complementarios y analizar alternativas terapéuticas cuando la evolución no es la esperada.

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La información de este artículo es educativa y no sustituye la valoración clínica individual ni la supervisión de un médico veterinario.