Cuando el cáncer aprende a defenderse: resistencia a fármacos y terapias dirigidas

¿Por qué un tratamiento deja de funcionar?

Un tumor que al principio responde a la quimioterapia puede, semanas o meses después, dejar de hacerlo. No es mala suerte ni un error del tratamiento: es biología. Las células tumorales son poblaciones que cambian, y las que logran sobrevivir al fármaco son las que siguen creciendo.

Entender cómo funciona el cáncer y cómo se defiende nos permite elegir mejor los tratamientos, combinarlos con lógica y explicar con honestidad qué se puede esperar. En esta entrada lo explicamos en dos niveles: un texto para propietarios y recuadros técnicos para colegas médicos veterinarios.

Las “habilidades” del cáncer

En 2000, y luego en 2011, los investigadores Douglas Hanahan y Robert Weinberg resumieron lo que tienen en común todos los cánceres: un conjunto de capacidades que la célula normal no tiene. Se conocen como hallmarks o sellos distintivos. Son los mismos en un perro, un gato o una persona.

•          Crece sin pedir permiso: fabrica sus propias señales de crecimiento.

•          Ignora los frenos: desactiva los genes que normalmente detienen la división.

•          No muere cuando debería: evade la apoptosis, el “suicidio celular” programado.

•          Se vuelve inmortal: mantiene sus telómeros y se divide sin límite.

•          Construye sus propios vasos: induce angiogénesis para obtener sangre y nutrientes.

•          Invade y viaja: atraviesa tejidos y forma metástasis.

•          Cambia su metabolismo: usa glucosa de forma ineficiente pero rápida (efecto Warburg).

•          Se esconde del sistema inmune: apaga a los linfocitos que deberían eliminarla.

•          Acumula errores genéticos: su ADN es inestable, y eso le permite evolucionar.

•          Aprovecha la inflamación: un ambiente inflamado le ayuda a crecer.

Cada una de estas capacidades es también un punto débil. Las llamadas terapias dirigidas buscan bloquear una de ellas de forma específica. En 2022, Hanahan añadió nuevas capacidades a la lista, como la plasticidad fenotípica, la reprogramación epigenética, el papel de la microbiota y las células senescentes.

Cómo se defiende la célula tumoral

La resistencia aparece por ocho caminos principales, que pueden presentarse al mismo tiempo en un mismo tumor:

1.        Deja entrar menos fármaco. Reduce las “puertas” (transportadores) por las que el medicamento entra a la célula.

2.        Expulsa el fármaco. Activa bombas en su membrana que sacan el medicamento antes de que actúe.

3.        Lo esconde. Lo encierra en compartimentos internos, como los lisosomas, lejos de su blanco.

4.        Lo desactiva. Usa enzimas y antioxidantes, como el glutatión, para neutralizarlo.

5.        Repara el daño. Corrige el ADN que la quimioterapia había roto.

6.        Se niega a morir. Bloquea las señales de apoptosis aunque esté dañada.

7.        Se “duerme”. Algunas células entran en reposo (fase G0); como muchos fármacos atacan solo a las células que se dividen, estas sobreviven y causan la recaída.

8.        Se rodea de un escudo. El tejido que rodea al tumor, formado por fibras de matriz y fibroblastos, frena el paso del fármaco y envía señales de supervivencia.

Por eso un mismo protocolo funciona en un paciente y no en otro, y por eso un tumor que respondió puede regresar más

A estos se suma la alteración del blanco: mutaciones secundarias en KIT o EGFR que vuelven ineficaz al inhibidor de tirosina cinasa.

Punto práctico: MDR1. La mutación ABCB1-1Δ en collie, pastor australiano, pastor de Shetland y otras razas pastoras produce una P-gp no funcional. Estos pacientes sufren mielosupresión y toxicidad gastrointestinal graves con vincristina, vinblastina y doxorrubicina. Conviene genotipar antes de iniciar un protocolo tipo CHOP y ajustar dosis en heterocigotos y homocigotos. En el otro extremo, la sobreexpresión de P-gp es frecuente en el linfoma canino recidivante y explica parte del fracaso de los protocolos de rescate.

Terapias dirigidas: qué existe hoy en veterinaria

No todas las terapias de medicina humana están disponibles o probadas en perros y gatos. Esta tabla separa lo que ya usamos en clínica de lo que todavía es experimental.

La tendencia actual son las combinaciones racionales: un fármaco ataca al tumor y otro bloquea su vía de escape. Un ejemplo es asociar un antiangiogénico a la quimioterapia, que normaliza los vasos tumorales y mejora la llegada del fármaco.

El eje metabólico y redox

Dos de los temas de esta entrada se tocan en el metabolismo de la célula tumoral: la desregulación energética y la inactivación del fármaco.

Efecto Warburg y lactato. La célula tumoral prefiere la glucólisis aunque tenga oxígeno disponible. Produce mucho lactato, que acidifica el microambiente, inhibe a los linfocitos T y favorece la invasión. Por eso el lactato y la LDH séricos son marcadores útiles para seguir la actividad metabólica del tumor y la respuesta al tratamiento.

Glutatión y NRF2. Muchos tumores elevan su capacidad antioxidante, por ejemplo por hiperactivación de NRF2. Así toleran el estrés oxidativo que generan la quimioterapia y la radioterapia, y conjugan los fármacos con glutatión para expulsarlos.

Para el médico veterinario. Esto tiene una consecuencia práctica: los antioxidantes no son neutros en oncología. Un aporte alto de glutatión o de sus precursores durante la quimioterapia podría, en teoría, proteger también al tumor. Las estrategias que se investigan van en sentido contrario: agotar el GSH tumoral (buthionina sulfoximina), reactivar la fosforilación oxidativa con dicloroacetato o inhibir la LDHA. Hoy siguen siendo experimentales en veterinaria, y su uso clínico debe plantearse con el nivel de evidencia claro para el propietario.

El sistema inmune: MHC, células NK y sus exosomas

El tumor también se esconde del sistema inmune, y lo hace a través del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC; en perros DLA y en gatos FLA). El MHC funciona como un “escaparate” donde la célula muestra fragmentos de sus proteínas para que los linfocitos revisen si algo anda mal.

•          MHC clase I: está en casi todas las células y muestra lo que ocurre dentro de ellas a los linfocitos T CD8+. Muchos tumores lo apagan para que los CD8+ no los reconozcan.

•          MHC clase II: normalmente lo usan las células presentadoras de antígeno para activar a los linfocitos T CD4+. La mayoría de los tumores no lo expresan. En el linfoma B canino, la baja expresión de MHC-II se asocia a menor supervivencia.

Las células NK cubren ese hueco. Las células asesinas naturales detectan precisamente la ausencia de MHC-I (missing self) y las señales de estrés que aparecen en la célula dañada (ligandos de NKG2D). Al encontrarlas, liberan perforina y granzimas que destruyen la célula tumoral. Lo que protege al tumor de un tipo de linfocito lo expone a otro.

Por qué esto importa frente a la resistencia a fármacos. La NK no depende de que el fármaco entre a la célula, así que las bombas de expulsión no la afectan. También mata células en reposo, que escapan a la quimioterapia. Además, el daño al ADN que causa la quimioterapia aumenta las señales de estrés que la NK reconoce. Sus grandes enemigos son el microambiente del tumor: el TGF-β, el lactato, la hipoxia y la matriz densa que impide su llegada .

Los exosomas de NK. Son vesículas de 30 a 150 nm que transportan la carga citotóxica de la NK (perforina, granzimas, granulisina, FasL, TRAIL) y microARN supresores de tumores. Por su tamaño atraviesan mejor la matriz, y al no ser células no se “agotan” en el ambiente supresor del tumor.

Para el médico veterinario. El tumor contraataca: sobreexpresa MHC no clásicos que inhiben a la NK vía NKG2A/CD94, desprende ligandos solubles de NKG2D mediante ADAM10/17 y libera exosomas propios con PD-L1. La evidencia sobre exosomas de NK es todavía preliminar: proviene sobre todo de estudios in vitro y modelos murinos, con muy pocos datos en perros y gatos. Su biodistribución favorece hígado y bazo, y no existe estandarización de dosis ni de potencia. Su uso clínico debe presentarse como terapia experimental, con el nivel de evidencia claro para el propietario.

Qué significa esto para tu mascota

•          La resistencia no es un fracaso tuyo ni del médico. Es una propiedad del cáncer, y saberlo ayuda a planear desde el inicio.

•          El tratamiento se ajusta al tumor. El tipo de cáncer, sus marcadores y la raza del paciente cambian qué fármacos conviene usar.

•          Pregunta por el gen MDR1 si tu perro es collie, pastor australiano, pastor de Shetland o una cruza de razas pastoras. Una prueba sencilla evita toxicidades graves.

•          Combinar suele funcionar mejor que insistir. Atacar varias capacidades del tumor a la vez reduce la probabilidad de escape.

•          Los controles importan. Las revisiones y los estudios de laboratorio permiten detectar a tiempo que un tratamiento dejó de funcionar.

•          Consulta antes de dar suplementos. Algunos antioxidantes pueden interferir con la quimioterapia.

Si tu mascota tiene un diagnóstico de cáncer, habla con tu médico veterinario sobre estas opciones. Cada paciente merece un plan pensado para él.

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Referencias

1.        Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646–674.

2.        Hanahan D. Hallmarks of cancer: new dimensions. Cancer Discovery. 2022;12(1):31–46.

3.        Mealey KL, et al. Ivermectin sensitivity in collies is associated with a deletion mutation of the mdr1 gene. Pharmacogenetics. 2001;11(8):727–733.

4.        London CA, et al. Multi-center, placebo-controlled, double-blind, randomized study of oral toceranib phosphate (SU11654) for the treatment of dogs with recurrent mast cell tumors. Clinical Cancer Research. 2009;15(11):3856–3865.

5.        Vail DM, Thamm DH, Liptak JM (eds.). Withrow & MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology. 6.ª ed. Elsevier; 2020.

6.        Rao S, et al. Class II major histocompatibility complex expression and cell size independently predict survival in canine B-cell lymphoma. Veterinary Pathology. 2011;48(5):1035–1043.

7.        Neviani P, et al. Natural killer–derived exosomal miR-186 inhibits neuroblastoma growth and immune escape mechanisms. Cancer Research. 2019;79(6):1151–1164.